⒈病理学特点

    近年来老年钙化性心瓣膜病的检出率不断提高，逐步为人们所重视。在相当长时间里，人们认为老年钙化性心瓣膜病是一种退行性病变，是不可修复的，随着对临床和病理组织的观察，发现此病和其他退行性疾病如冠心病一样，也有一慢性炎症过程，有炎性细胞参与、脂质浸润，现仅从病理角度对本病近年来的发展作一综述。随年龄增长，心瓣膜内膜逐渐增厚、变晦暗不透明，多见于60岁以上的老年人，左侧瓣膜病变重于右侧心瓣膜。组织学上，瓣膜的胶原纤维及弹力纤维增多，并逐渐发生断裂、分解，弹力纤维染色不规则，成年人心瓣膜如二尖瓣前瓣心室面可见脂质条纹，随年龄增长，脂质条纹亦增多，镜下，于瓣叶的纤维部可见细小的噬苏丹滴状物或呈泡沫状脂质空泡。以下仅对常见的老年钙化部位简述。

    ⑴主动脉钙化　病变主要集中表现在瓣膜主动脉侧内膜下，瓣膜不均匀增厚，基底部嵴样增生、硬化；半月瓣小结增大、变硬，无冠瓣最明显。钙质一般从主动脉面的基底部开始，沿主动脉环沉积。随着病变的加重，逐渐向瓣膜游离缘扩展。轻者呈米粒状或针状钙化灶，重者钙化斑块可填塞瓦窦，但瓣膜间一般不发生粘连、融合和固定。因此，即使瓣膜钙化严重，瓣膜仍可活动，仅闭合速度显著减慢，而跨瓣压差也变化不大。主动脉瓣的钙化多为2个或3个瓣叶同时受累，但病变程度不同，一般无冠瓣和右冠瓣重于左冠瓣。也可向下延伸至纤维三角区，但肌部和膜部室间隔交界处有钙质沉着时，可压迫和累及心脏传导系统，造成不同程度的心脏传导阻滞或引起各种心律失常。重度主动脉瓣钙化常合并二尖瓣环钙化。

    ⑵二尖瓣环钙化　病变主要累及以下部位：二尖瓣环；二尖瓣后叶心室面以及与其相对应的左室心内膜间，严重时可沿瓣环形成“C”形钙化环；钙化沿伸至左房、左室和二尖瓣孔周围，形成僵硬的支架，限制后瓣活动，可导致尖瓣狭窄或关闭不全。一般来说，瓣环钙化多重于瓣叶，而各瓣叶常可同时受累，后叶增厚与钙化程度轻于前叶和主动脉瓣。病变主要累及瓣膜的纤维组织和二尖瓣叶的基底部，瓣尖和二尖瓣闭合缘常不受累。当钙化累及瓣环的大部分组织时，瓣上和瓣膜内组织增厚、变硬，瓣叶扭曲变形，二尖瓣后叶向心房侧移位。随着病变的加重，瓣环固定，不能随心室收缩而缩小，进而引起左室变形。由于一般不引起瓣缘间粘连和融合，因此瓣口一般不发生严重狭窄，仅当瓣缘间的钙化物质明显突向心腔时，才可使瓣口相对变窄，不同于风湿性瓣膜病导致瓣叶融合造成瓣的狭窄。瓣环内纤维组织的钙化及粥样硬化可使瓣环失去正常的括约作用而发生二尖瓣反流。由于房室结、希氏束与二尖瓣纤维支架的解剖关系极为密切，二尖瓣环的退行性改变可直接累及传导系统。窦房结的解剖位置虽距二尖瓣较远，但二尖瓣环的退行性变多与传导系统内弥漫性硬化并存。且二尖瓣环钙化往往可扩展到左房，阻断房内或房间束传导阻滞，二尖瓣环钙化合并病窦综合征的发生率高，正反映了整个心肌纤维组织的弥漫性退行性变。光镜下可见瓣膜的退行性变自基底部开始，病变主要累及纤维层，随着年龄的增长，瓣膜胶原纤维增生、致密，边缘模糊，排列紊乱及粘液样变性。变性自纤维深层至浅层逐渐扩展，呈“花瓣”形淡染区域，其边缘及内部有胶原及弹力纤维细丝连接并有脂质聚集。细胞核固缩、减少、弹力纤维崩解。瓣膜海棉层与纤维层之间的胶原弹力纤维分隔不破坏及消失。细小的钙盐颗粒首先沉积于瓣膜基底部胶原纤维粘液样变性及脂质聚集区域，并随粘液样变性及脂质聚集的扩展而扩展。严重时累及整个瓣叶纤维层，形成多灶性、无定形钙斑。周围有纤维组织包绕、薄壁血管增生及出血、炎性细胞浸润，偶有异物样巨细胞。主动脉瓣及二尖瓣前叶的严重钙斑形成主要见于瓣叶中部及远端。半月瓣小结亦可受累。而二尖瓣后叶钙化则以瓣环为重。近来，台湾李氏用高分辨率电镜在老年前期人群的瓣膜上观察到有微点状钙结晶。根据光镜下瓣膜钙化情况可分为4级。0级：镜下未见钙盐沉积，伴或不伴瓣膜纤维结缔组织变性；Ⅰ级：局灶性细小粉尘状钙盐沉积；Ⅱ级：局灶性密集粗大粉尘状钙盐沉积或多灶性粉尘状钙盐沉积；Ⅲ级：弥漫性或多灶性密集粗大粉尘状钙盐沉积，部分融合成小片状；Ⅳ级：无定形钙斑形成。也有人根据瓣膜僵直与钙化程度将其分为轻、中、重3 度。轻度：瓣膜轻度增厚、变硬，局灶性点片状钙盐沉积；中度：瓣膜增厚、硬化，瓦窦有弥漫性斑点状或针状钙盐沉积，瓣环呈多灶性钙化；重度：瓣叶明显增厚、僵硬变形，或瓣叶间粘连，瓦窦内结节状钙盐沉积，瓣环区域钙化灶融合成“C”形，或钙化累及周围的心肌组织。

    ⒉发病机制

    关于老年钙化性心瓣膜病的发病机制，学说很多，但对其确切机制，人们至今尚不清楚。过去认为是增龄所致的退行性变，长期机械压力刺激瓣膜所致，现在越来越多的研究证实有慢性炎症参与。

    ⑴机械压力　老年钙化性心瓣膜病常被认为是一种退行性过程，过去人们常认为是由于瓣膜所承受的压力增加所致，如高血压状态瓣膜钙化的发生率增高；左心瓣膜病变发生率高于右心系统，且当右心系统容量及压力负荷增高时，出现少见的右心瓣膜钙化；先天性主动脉二瓣化者，瓣膜分别承受的压力高于正常三瓣所承受的压力，因此主动脉瓣钙化发生年龄提前，病情进展更快。尽管随着年龄增加，瓣膜发生衰老改变，钙化性心瓣膜病发病率也增高，虽然所有个体主动脉瓣膜均长期处于高压力状态下，却有很大一部分老年人群并未出现临床所见的退行性改变，因此，即使机械压力是诱发因素，其他因素在疾病的进展中也起了很大的作用。

    ⑵慢性炎症学说　对细胞和分子因素在老年钙化性心瓣膜进展中的作用，人们并不是很了解。Otto等通过对主动脉狭窄的早期和终末期损害的研究，认为老年钙化性心瓣膜并非象衰老那样是不可避免的，而是机体对某些刺激因素的一种组织反应。退行性主动脉瓣狭窄是在某些因素刺激下随年龄增长渐进的疾病，在年龄更老的人群中主动脉瓣膜仅有轻度改变，并未发展到肉眼所见的主动脉瓣钙化病变。退行性主动脉瓣狭窄早期损害包括：①慢性炎症细胞浸润，主要是巨噬细胞和T淋巴细胞；②损伤区及其毗邻纤维层脂质聚集；③纤维层增厚，主要是胶原纤维和弹性纤维聚集；④钙质沉积。其终末期表现为在主动脉侧瓣叶的非接合部位不规则纤维钙化斑块积聚，显微镜下表现为瓣叶厚度增加、脂质聚集、胶原纤维排列紊乱、钙质沉积。且炎性细胞趋向定位于损害的表面，钙化位于损害的较深部位，说明随疾病发展，损害也是逐层发展的，钙化性心瓣膜病是动态进展过程，是残存瓣膜成胶原细胞在机械损害、脂质浸润和慢性炎症刺激下，分泌细胞外基质钙化沉积结果。

    ①肺炎衣原体：现在人们普遍认为在老年钙化性心瓣膜病中有一较活跃的慢性炎症过程。肺炎衣原体是呼吸道感染常见的原因，流行病学研究提示它和动脉硬化有联系，在动脉硬化斑块也找到肺炎衣原体。所有种类的衣原体均能致心脏感染。Juvonen 等在狭窄及早期病变的主动脉瓣膜上找到了这种病原体，在正常瓣膜衣原体的检出率是44%，有早期损害瓣膜的检出率是83 %，年龄> 60岁个体中，8例检出肺炎衣原体中有7例发现早期损害，而未检出肺炎衣原体的7例中仅有1例有早期损害。虽然受检个体没有持续或反复衣原体感染的临床表现，宿主对感染的反应可能是疾病进展的主要原因。

    ②脂质聚集：免疫组化技术研究显示，损伤局部的脂质能与ApoB、Apo (A) 、ApoE、修饰性LDL抗体反应，油红O染色提示大多数细胞外中性脂质可能是血浆源性，或者是局部产生的载脂蛋白。说明脂蛋白在主动脉瓣的积聚可能是主动脉瓣狭窄的病因，氧化修饰的脂质在其中起了一定作用。

    ③钙调节：在老年钙化性心瓣膜病中，钙化是疾病发展中最突出的特点，认识到狭窄瓣膜有炎性细胞积聚，损伤局部应有调节钙化的蛋白存在。骨桥蛋白是一种调节正常钙化和病理钙化的蛋白，与动脉硬化斑块钙化有关。O’Brien对14例主动脉瓣膜进行了检测，这14例主动脉瓣膜代表了从正常到临床狭窄病例过程，在从早期到晚期损害的主动脉瓣膜中均有表达，其mRNA水平与钙化及巨噬细胞积聚程度均有高度相关性。说明在钙化性心瓣膜病进展中钙化是可调节的。原位杂交也显示主动脉瓣组织中巨噬细胞能合成骨桥蛋白。其他能调节慢性炎症部位钙化的蛋白有BMP22a、基质Gla蛋白，骨连蛋白等。

    ④与动脉硬化的比较：动脉硬化也是一慢性炎症过程，在这两种疾病早期损害病理改变中，均有基底膜破坏、过度脂质沉积、T淋巴细胞和巨噬细胞参与，临床上有相同的危险因素，如年龄、高血压、高脂血症、糖尿病等。不同的是，动脉硬化的早期损害有弹性纤维层包绕，瓣膜狭窄却延伸到损害区毗邻纤维组织，钙化也更突出，用标准内皮细胞标记物未检测到新生血管。而在病变进展的严重期，损害区有薄壁血管增生及出血。Otto等发现与动脉硬化不同，在主动脉瓣膜损伤区很少有平滑肌细胞参与。而Olssot等在退行性瓣膜上发现有平滑肌细胞的特征。关于平滑肌细胞在退行性瓣膜疾病中的作用有待进一步研究证实。基于老年钙化性心瓣膜病与动脉硬化同有慢性炎症过程参与，那么，我们可从已较成熟的动脉硬化的研究中借鉴一些方法和观点，对老年钙化性心瓣膜病进行深入和细致的研究，了解其病因、发病机制的个性。而且，心瓣膜钙化所引起的血流动力学改变，常不立即出现临床症状，需经过10～15年漫长的过程。根据大量的老年心衰的临床观察，老年常患多病因的心衰，钙化性心瓣膜病所致血流动力学改变起重要作用，是难治性心衰的主要原因，因此，此病应引起临床和病理学的重视。相信在不久的将来，随着基础和临床学工作者的共同努力，随着对老年钙化性心瓣膜病发病机制的进一步了解，通过对疾病已知危险因素的控制，延缓疾病的发生发展，降低该病的发病率和致死率，改善老年人的生活质量，让老年人健康地颐养天年。